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了永和（公元136年—141年）年间，荆州盗贼兴起，长年不得平定，朝廷便于永和六年任命李固为荆州刺史，李固在到职后，便派官吏慰劳访问境内，赦免寇盗以前的罪恶，与他们从头开始，顺便收编了叛贼头目夏密的党徒六百多人，让他们回去自相招集，开示威法，半年时间，荆州所有盗贼全部投降，州内从此太平无事。
不过在这个时候，梁商已经死去，梁冀上位，所以在李固上奏南阳太守高赐等人贪赃的秽行，被高赐等人知道后怕受处分，于是就共同用重金贿赂当时的大将军梁冀，所以梁冀便让李固转任太山太守，这时太山盗贼屯聚多年，郡兵只有千人，追讨而不能制伏。所以李固到职后，全部将郡兵罢遣回去种田，只挑选留任有战斗力的一百多人，用恩信招诱盗贼投降，结果不到一年，贼人都逃散了，所以在杜乔等八使案察天下，杜乔到兖州后便表奏李固政绩为天下第一，李固得以升任将作大匠，先上疏推荐黄琼、周举等人，又推荐了杨伦、尹存，王恽、何临、房植等人，所以汉顺帝便下诏召用杨伦、杨厚等人，又调升黄琼、周举，任命李固为大司农。
之前，杜乔等八使案察天下，劾奏许多不法官吏，其中多半是宦官的宾客亲属，所以宦官常替他们求情，而朝廷便叫他们不必追究，但是旧时三府选令史，光禄署试尚书郎，到这时都靠关系特派，不再选试，所以李固便与廷尉吴雄上疏，认为八使所检举的人，应该赶快诛罚，选举署置，可以让有关部门去办，结果汉顺帝被他们的话说动了，于是罢免八使所检举的犯人，又从此减少特派，并责成三公、明加考察，朝廷都大加称赞，汉顺帝还采纳李固的意见，下诏各州劾奏太守、县令以下的官吏，为政有乖错不正、对百姓无益的，都免去官职；那些有奸秽重罪的人，一律收付诏狱。
到了公元144年，汉顺帝驾崩，由太子刘炳即位（即汉冲帝），由太后梁妠临朝听政，并且任命李固为太尉，与太傅赵峻、大将军梁冀参录尚书事。
汉顺帝驾崩之后，梁妠认为扬州、徐州盗贼太过强大，所以害怕消息传出会造成天下大乱，于是让中常侍诏李固等人商议，想等到遗诏所召的诸王侯到齐再发丧。
不过李固认为，“皇帝虽然年少，还是天下之父。今日崩亡，人神感动，岂有臣子反共掩匿么？古时秦始皇死在沙丘，胡亥、赵高隐瞒而不发丧，最后害死扶苏，以至亡国。近来北乡侯（刘懿）薨逝，阎皇后兄弟和江京等人也一起掩秘，便有孙程杀人之事。这是天下之大忌，一定不可以做的。”
于是乎，梁太后便决定听从李固的建议，连夜发丧。
在汉冲帝与汉质帝死亡之后，皇太后梁妠因为连遭不幸之事，将朝廷大权交给三公等辅佐大臣，而李固所提出的建议，梁妠大都予以采纳，凡是作恶的宦官，一律被排斥和遣退，天下人都期望政治清平，然而梁冀却对此深恶痛绝，毕竟李固抢了自己的权利。
汉顺帝时所任命的官吏，多数不按常规次序，所以官职混乱，所以等到李固当政时，奏准免职的官员有一百余人。这批被免职的官吏，既对李固怨恨，又迎合梁冀的意旨，于是共同写匿名信诬告李固，在奏章呈上后，梁冀面见皇太后梁妠，请求将奏章下交有关官吏查办，皇太后梁妠没有听从，所以梁冀对李固更加怨恨了。
在拥立汉桓帝一事上，梁冀先是劝说梁妠，先将李固免职，最后立刘志为帝（即汉桓帝），并且与宦官唐衡、左悺一道向汉桓帝诬陷杜乔说：“陛下先前将即位时，杜乔和李固反对，认为您不能胜任侍奉汉朝宗庙的祭祀。”
这时汉桓帝知道，自己又找到了两个合适的队友，由此在明面上表现得对杜乔和李固心生怨恨。
到了建和元年，汉桓帝初立，甘陵人刘文不服，与南郡刘鲔联合“谋立”清河王刘蒜，而李固、杜乔两人原来固然赞成立刘蒜也帝，但是他们二人并没有参与这次政治活动，结果工于心计的梁冀却巧妙地将这件事与李固、杜乔挂起勾来，这当然是极狠毒的一着，因为梁冀认为，在立帝问题上，汉桓帝对李、杜二人早就埋下私怨，如今又是刘文、刘鲔的同谋者，岂能为皇帝所容忍！
于是呼，李、杜两人被捕下狱，但是梁冀对李、杜的诬陷激起了社会的不平，李固的学生渤海王调，戴着木枷上书，与河内赵承等数十人也到宫门外请愿，所以梁太后怕事情闹大了，被迫放李固出狱，于是京师人得知，欢喜若狂，街头巷尾欢呼万岁，结果梁冀愈迫害李固，李固的威望就愈高，李固的威望愈高，梁冀就愈害怕李固。
当梁冀得知洛阳人民欢呼李固出狱，大为惊恐，从而也就最后下了杀李固、杜乔的决心，但是处死李固的罪名是什么呢？还不是旧事重提，继续诬告他与刘文谋立刘蒜。
本来与李固一同上书建议立刘蒜为帝的司徒胡广和司空赵戒，当李固与梁冀抗争到底时，他们却临危退缩了，所以他们俩被分封为了安乐乡侯和厨亭侯，而在李固在牢狱中的时候，还给胡广和赵戒写信说，你们享受着汉王朝的高官厚禄，却眼看着王朝的覆灭而不顾，难道你们不怕历史对你们的惩罚吗？！
这种人理所当然地要遭到人们的卑视，所以，当时京城洛阳流传有这样的谚语：“万事不理问伯始，天下中庸有胡公”。
还有名盛一时的经学家马融，他门生遍天下，不少名士贵人出自他的门下，马融本人也很自负，自认为注疏经书，贾逵“精而不博”，郑众“博而不精”，“既精既博”，只有他马融。
结果最初马融也恃才自傲，与梁冀等外戚顶撞，但是吃了几次小小的苦头，他就软下来了，上奏处死李固，就是梁冀要他写的，与此同时，他还为梁冀写了《西第颂》来拍马屁，由此可见在这文士之中，也有有软骨头的。
不过就在梁冀准备处死李固与杜乔的时候，汉桓帝暗中出手了。